金都国际

您所在的位置:金都国际 > 乙肝专区 > 乙肝治疗 >

以母婴阻断为目的的抗乙型肝炎病毒药物治疗的停药时间是何时?

时间:2019-05-02 23:18 来源:未知 作者:金都国际

  母婴传播是我国乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)的主要传染途径,包括垂直传播和水平传播。高病毒载量慢性HBV携带的育龄期女性是我国HBV母婴传播的重要传染源,大多数处于免疫耐受期,参考现阶段多个指南的推荐意见,不需要抗病毒治疗。但是为了更进一步提高母婴传播阻断疗效,各指南推荐具有高病毒载量(HBV DNA 10拷贝/ml)或HBsAg定量较高者( 4 log10IU/ml)的孕妇可在妊娠晚期(24~28周)接受抗病毒治疗。

  2018美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南推荐,孕妇可接受替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、替比夫定和拉米夫定3种美国食品药品监督管理局妊娠分级为B类药物进行抗病毒治疗,以降低围产期传播HBV的风险。2018年亚裔美国人群慢性乙型肝炎管理专家共识推荐TDF为孕妇一线用药,替比夫定为二线用药。

  近年来,为了阻断围产期母婴传播而使用核苷类似物[(Nucleos(t)ide analogues,NAs]的报道越来越多,但对产后停药时间没有统一标准,本文对以母婴阻断为目的行短期抗HBV药物治疗的停药相关问题进行综述。

  对于高病毒载量的慢性HBV携带孕妇,妊娠中后期接受短期抗病毒治疗后停药的安全性已有报道。盛秋菊等报道了104例替比夫定干预者,产后立即停用替比夫定,在妊娠期及停药后6个月内,仅有5例(4.8%)发生丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高。Han等评估了替比夫定孕期抗病毒治疗的安全性,结果显示,产后第4周停用替比夫定,无重症肝炎发生。另外,有临床研究证实,妊娠期间接受短期NAs药物抗病毒治疗停药后,虽然出现ALT的一过性升高,但经/未经治疗均可基本恢复正常。

  Chen等对118例从妊娠30~32周开始接受TDF治疗直至分娩后1个月停药的孕妇进行了研究,发现产后0、1、2、4、6月随访期间,TDF治疗组与对照组均出现了ALT升高,但TDF组显著优于对照组,提示孕晚期短期服用TDF可能有减少产后肝炎发作的作用。

  上述研究结果提示,孕晚期短期服用NAs药物后停药,发生严重不良事件的风险很低。

  Sun等在评估HBV DNA阳性母亲孕早期和中期接受替比夫定治疗HBV阳性母亲的有效性和安全性的研究中发现,孕早期(12周)较孕中期(20~28周)开始抗病毒治疗,母体HBV DNA水平并无明显差异。Nguyen等进行了一项产前抗病毒疗法疗程对产后肝炎发作影响的研究,结果表明,产后持续治疗时间对产后ALT一过性升高的影响,在≤4周组(中位时间2周)与 4周(中位时间12周)组间差异无统计学意义(P = 0.32);HBeAg血清转换与治疗持续时间也无明显相关性(P = 0.27)。由此可见,处于免疫耐受期的HBV DNA阳性孕妇,孕早期开始抗病毒治疗或延长产后持续抗病毒治疗时间对减少产后肝炎发作、HBV DNA水平的降低及HBeAg血清转换均无明显获益。

  根据药物对影响胚胎发育的安全程度,美国食品药品监督管理局将拉米夫定、替比夫定和TDF列为妊娠分类B级药物(动物实验中未发现对胚胎有任何危害,但尚缺乏在妊娠妇女中的临床研究),可应用于孕妇。我国2015慢性乙型肝炎防治指南、2016年亚太肝病学会(Asia Pacific Liver Disease Society,APASL)指南、2017年欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)指南、2018年AASLD指南、2018年亚裔美国人群慢性乙型肝炎管理专家共识均采纳这一策略。有研究指出TDF因具有更好的耐药屏障,各大指南均推荐TDF为一线治疗药。

  依据现有临床研究数据,处于免疫耐受期的高HBV载量孕妇,孕晚期服用NAs药物预防母婴传播,如果产后继续用药,需要相当长时间持续用药,方有可能达到NAs药物治疗慢性乙型肝炎的停药标准。但是这些NAs药物长期治疗过程中的不良反应,也是需要考虑的安全因素。

  NAs类药物常见不良反应包括肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高与肌病、肾损伤、周围神经病变(peripheral neuropathy,PN)等。其中替比夫定引起CK升高最为常见,可表现为无症状的CK升高,或出现肌痛、肌无力等症状。替比夫定的GLOBE III期临床试验显示,与拉米夫定治疗患者相比,替比夫定治疗患者出现3/4级CK升高的比例较高(12.9%对比4.1%,P 0.001),其中2例出现肌病。

  2014年《新英格兰医学杂志》上报告了1例TDF相关的范可尼综合征。TDF肾毒性的主要临床表现包括血磷降低、血请肌酐(serum creatinine,Scr)升高。NAs类药物对骨骼的作用仍未能获得充分证明,可能的机制是由于NAs类药物对肾小管的损害引起低磷血症,骨质矿化不足进而发展成为软骨病。NAs类药物对神经系统的影响不常见。有回顾性分析显示替比夫定单药治疗的54例HBV患者中有1例发生PN。妊娠期短期抗HBV治疗发生NAs药物相关的严重不良反应的报道罕见,但产后继续长时间持续用药,出现相关的严重不良反应的风险必然大幅度增加。

  此外,产后继续长时间持续用药还可能发生耐药变异,TDF长期治疗过程中尚无因病毒耐药变异导致病毒反弹的报道,但随着拉米夫定、替比夫定治疗时间延长,出现病毒耐药变异的比例逐年增高,增加后续治疗难度。

  针对HBV DNA阳性的免疫耐受期孕妇,既然短期NAs药物的使用已经获得了良好的母婴阻断效果,综合考虑药物经济学、长期使用NAs治疗可能发生耐药及药物相关不良反应、增加随访难度及降低依从性等因素,并无长期抗病毒治疗的必要性。

  目前,随着国家生育政策的调整,高龄产妇逐渐增多,其中处于免疫耐受期且HBV高载量的孕妇,也需要使用NAs药物治疗,提高母婴阻断效果。年龄与HBV感染孕妇产后停用NAs的相关研究报道较少。2016年APASL指南将年龄(尤其是 30岁)作为判断HBV感染者是否处于免疫耐受期的一个重要指标。有研究表明处于30~65岁的高病毒免疫携带者肝硬化的风险增加。因此,年龄 30岁的孕妇需要在停药之前检测肝脏生物化学指标、HBV滴度、上腹部彩超检查、无创性肝纤维化或肝硬度检测(Fibroscan或Fibrotuch),必要时可以考虑肝脏活组织学检查,评估其是否真正处于免疫耐受期,再考虑是否停药。

  Liu等针对孕晚期予以替比夫定治疗并于产后停药对肝炎发作影响的研究结果显示,治疗期间ALT水平增高的产妇,产后肝炎发作比例较ALT水平正常者显著增高(25.0%对比11.9%,P = 0.039),结论认为,妊娠期服用NAs药物期间ALT水平升高是停药后肝炎发作的一个高风险因素,也是影响产后是否停药的因素之一。

  有研究表明在替比夫定治疗的第1年中,HBsAg定量快速下降 1 log10IU/ml,可以预测未来的HBsAg清除率。在大多数情况下,治疗过程中定量HBsAg下降 2 log10IU/ml的患者可获得持续的反应。最近还有研究表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在NA治疗的第1年内HBsAg定量水平快速下降与HBsAg血清清除具有较高的相关性。在接受恩替卡韦治疗的57例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,治疗6个月时,qHBeAg水平下降1 log10PEIU/ml可以预测是否发生HBeAg血清学转换,敏感性为75.0%,特异性为89.8%。另一项对恩替卡韦治疗的65例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的研究发现,第24周时HBeAg定量水平降低65%是第96周时HBeAg血清学转换的最强预测因素。因此,建议以阻断母婴传播为目的接受NAs治疗的孕妇,治疗过程中应检测qHBsAg、qHBeAg的动态变化,评估产后继续治疗的长期获益,作为产后停药或继续治疗的参考指标。

  对于预防母婴传播而服用抗病毒药物的产后停药时间和哺乳问题,目前尚未完全达成共识。2015年中国慢性乙型肝炎防治指南及2015年APASL指南提出如果没有禁忌证可于产后停药;2017年ESAL指南推荐正在使用含TDF方案治疗或预防的HBsAg阳性产妇,母乳喂养并非禁忌;2018年AASLD指南提出停药时间可限定为分娩至产后3个月,并提出产后NAs继续治疗期间母乳喂养不是禁忌,因为这些抗病毒药物在母乳中含量少,不太可能对新生儿或婴儿产生明显毒性;2018年我国台湾地区共识推荐在分娩后1个月停药。2018年亚裔美国人群慢性乙型肝炎管理专家共识推荐产后哺乳的母亲应该停止抗病毒治疗。

  盛秋菊等在替比夫定干预者中,产后立即停用替比夫定,在妊娠期及停药后6个月内,仅有5例(4.8%)发生ALT升高,停药后未监测到严重的肝炎发作情况。Nguyen等研究结果表明,产后持续治疗时间≤4周组(中位时间2周)与 4周(中位时间12周)比较,产后ALT一过性升高组间比较,差异无统计学意义(P = 0.32);Zhang等在孕晚期减少母婴传播研究中发现,产后第4周停用替比夫定或拉米夫定,少部分女性在产后第8周出现ALT轻度升高,但均在产后第16周恢复正常。Liu等进行的一项研究中,约11.9%的以母婴阻断为目的服用替比夫定的受试者产后停用替比夫定后出现轻-中度ALT升高,表明大多数母亲在分娩后停用替比夫定治疗是安全的。

  综合分析盛秋菊等、Nguyen等、Zhang等、Liu等的研究结果,均提示产后立即或4周内停用替比夫定或TDF是安全的。产后立即停药的好处是不影响母乳喂养,虽然存在导致肝炎发作的风险,但并不会导致肝衰竭发生。因此,建议如无禁忌,产后立即停用NAs药物治疗。

  目前关于产妇产后停药发生肝衰竭风险以及分娩后延长抗病毒治疗的有效性的数据有限。其实,妊娠状态对HBV感染史也有影响,有研究认为妊娠过程是激素诱导的免疫耐受状态,与免疫反应中高水平肾上腺皮质激素及细胞因子的修饰相关,金都国际也有研究显示即使没有NAs的干预,妊娠末期及分娩后容易出现ALT升高。分娩后突然出现的皮质激素水平的降低,如同突然停用类固醇类药物一样,可能导致分娩后出现肝炎发作,ALT升高。因此,整个妊娠过程中及分娩后数月内密切监测肝脏炎症的发生发展对于HBV感染孕妇至关重要。

  盛秋菊等也提到在免疫耐受期高病毒血症的100例分娩后立即停用抗病毒药物的产妇中,有3例在分娩后3个月内发生ALT升高,但总胆红素、白蛋白及凝血酶原时间均正常,无肝功能失代偿表现,均重新接受抗病毒治疗,并在随后的访视中ALT恢复正常。Chen等在一项前瞻性随机对照研究中,纳入62例HBsAg阳性、HBeAg阳性及HBV DNA≥7.5 lgIU/ml的孕妇,于妊娠第30~32孕周至产后1个月接受TDF抗病毒治疗,并对产后1、2、4、6个月ALT水平进行检测,提示ALT较基线水平升高,但是并未出现严重肝功能失代偿。提示在产后4周停药后密切监测产妇肝脏生物化学指标,必要时及时予以抗病毒治疗是安全的。

  2018年亚裔美国人群慢性乙型肝炎管理专家共识建议对产后哺乳的母亲停药后应监测肝炎发作情况,产后4周和12周都应监测ALT水平。2018年AASLD指南也提倡在产后停止抗病毒药物的孕妇,应在产后6个月内每3个月监测肝炎复发和血清学转换情况,应坚持长期随访以评估未来是否需要治疗,如达到治疗标准,可予以抗病毒治疗。

  总之,针对处于免疫耐受期的HBV高病毒载量孕妇,孕晚期接收NAs抗病毒治疗,可以提高母婴阻断效果,产后可安全停药;如果产妇年龄小于30岁、无明显肝纤维化或肝硬化且治疗过程中也无ALT水平增高 2 ULN者,产后立即停用抗病毒药物治疗;治疗期间,ALT升高 2ULN和或qHBsAg下降 1 log10IU和/或qHBeAg下降1 log10PE/ml,分娩后继续抗病毒治疗,达到CHB抗病毒治疗停药标准方可停药。产后抗病毒药物治疗期间,母乳喂养并非禁忌;产妇停药后,应于停药后4周、12周、24周检查ALT水平,监测肝炎发作情况。如出现肝炎发作,达到治疗标准,可予以抗病毒治疗。

相关文章
预约登记
姓名: * 性别:
年龄: * 电话:
时间:  格式:2013-09-10
地址:
症状:
医院介绍
武汉国中堂中西医结合医院

武汉国中堂中西医结合医院以前瞻、创新的思维,引入国际先进的医疗管理模式,特聘请国际一流肝病专家,领衔高水平技术团队,以及来自国内10多所知名医院肝病学教授、博导、国务院特殊津贴级医疗专家...[详细]

来院路线 在线挂号 即时咨询专家