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核苷酸类药物治疗乙肝:小心范可尼综合征

时间:2019-04-07 22:16 来源:未知 作者:金都国际

  金都国际病毒核苷(酸)类似物主要包括核苷类似物(拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等)及核苷酸类似物(阿德福韦酯、替诺福韦等)。其中,核苷酸类药物由肾小球滤过后以原形由肾小管主动分泌排出体外,易在近端肾小管上皮细胞内蓄积,从而产生肾毒性。

  阿德福韦酯(ADV)于 2002 年被批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB),2005 年在中国上市,至 2008 年,全世界服用 ADV 的人数约 41 万人/年。替诺福韦(TFV)用于治疗成人 CHB 目前正在中国进行Ⅲ期临床试验,不久将在中国批准使用。通常认为 ADV 10 mg/d 的剂量较安全,但近年来有文献报道治疗 CHB 时 10 mg/d 也可以引起肾毒性,主要为近端肾小管损害,可表现为范可尼综合征。TFV 肾脏损害也有报道。

  因此核苷酸类药物肾毒性已成为不容忽视的问题,临床医师需提高对该类药物肾毒性的认识,以早期发现,早期治疗。据文献报道,ADV 肾毒性主要与下列因素有关:(1)剂量及服药时间;(2)既往有肾损伤病史;(3)合并用肾毒性药物;(4)儿童、老年人或低体重者;(5)遗传因素。

  该类药物主要经肾小管主动分泌排出体外,易对肾小管造成损害。ADV 引起的近端肾小管病变被认为是直接肾毒性和线粒体毒性所致。其肾毒性主要与人近端肾小管的有机阴离子转运蛋白 1(HOAT-1)对药物的富集作用和多药耐药相关蛋白 2(Mrp2) 排泄药物受阻有关。

  HOAT-1对核苷酸类似物有较强的亲和力,可主动摄取 ADV,使其在近端肾小管有较高浓度。Mrp2 为定位于近端肾小管顶膜侧的依赖于 ATP 的药物外排泵,主要介导 ADV 的主动分泌排出体外,药物相互竞争作用可以减少 ADV 的排出,使近端肾小管内药物浓度升高,增加肾毒性。TFV 肾损害机制与 ADV 类似。

  2. 范可尼综合征是一种肾小管功能障碍性疾病,主要是近端肾小管上皮细胞损伤引起的复合性转运功能障碍,以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、尿酸丢失较突出,亦可有小分子量蛋白及电解质丢失等,由此可引起低磷血症、低钾血症、低钙血症和骨质疏松等。

  2.临床表现:起病隐匿,早期可无明显症状,后期骨痛较为突出,可有肌力下降。

  3.辅助检查:近端肾小管功能受损表现如氨基酸尿、磷酸盐尿、肾性糖尿、肾小管性蛋白尿、低磷血症、低尿酸血症、低钾血症等,一般以氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿为基本诊断指标。

  4.需与下列疾病相鉴别:先天遗传因素如胱氨酸贮积症、糖原贮积病、Lowe 综合征等引起的范可尼综合征及其他药物、毒物所致的近端肾小管损伤。停药后肾损害恢复亦支持该诊断。

  目前尚无文献报道统一治疗原则,关键是停用核苷酸类药物,改为其他种类抗病毒药物。

  药物所致的范可尼综合征在去除病因后病情多可以逆转,预后较好。也有研究报道停用 ADV 及补充钙、磷治疗后仍有低磷血症,并有蛋白尿及肾功能损害。

  1. 鉴于上述核苷酸类药物的肾损害,临床上拟使用该类药物的患者,使用之前应进行肾功能基线评估,计算肾小球滤过率 (GFR),对于已有慢性肾功能不全患者药物应减量;英国 HIV 协会推荐开始使用 TFV 的患者在第 1 年应每 4 周监测 GFR,血清磷,尿试纸检测(尿糖),和尿聚合酶链式反应 (PCR) 。

  2. 此外,应用药物转运体抑制剂也是预防核苷酸类药物肾损害的另一种方法。

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  这句话有误,人家替诺福韦(进口韦瑞德)13年底就已经上市了!!!!!!!

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